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Cellule CAR-T dirette a CD19 somministrate per via endovenosa potenzialmente efficaci nel linfoma primitivo del sistema nervoso centrale


La terapia con CAR-T diretta contro CD19, somministrata per via endovenosa, è risultata sicura e associata ad alti livelli di remissione completa ( CR ) nei pazienti con linfoma primitivo del sistema nervoso centrale ( PCNSL ).

Uno studio, condotto da ricercatori della City of Hope a Duarte, California ( Stati Uniti ), hanno effettuato una analisi retrospettiva di una coorte arruolata in uno studio clinico di fase I in corso che sta studiando la sicurezza e la dose ottimale dell'immunoterapia cellulare nei pazienti con neoplasie linfoidi precedentemente trattate.

La coorte nella presente analisi ha incluso 5 adulti con linfoma non-Hodgkin ricorrente, progressivo o refrattario o leucemia linfatica cronica con malattia confermata CD19-positiva.
Tutti e 5 i pazienti avevano un coinvolgimento del sistema nervoso centrale ( SNC ) della loro malattia.

Prima della somministrazione di cellule CAR T CD19-dirette, i pazienti hanno ricevuto un regime di linfodeplezione a base di Fludarabina / Ciclofosfamide.
Le cellule T CAR sono state prodotte da cellule T naïve / memoria autologhe che sono state trasdotte con un costrutto CAR contenente un dominio costimolatorio CD28 e che coesprime il recettore del fattore di crescita epidermico troncato.

I ricercatori hanno testato due livelli di dose della terapia studiata: 200 milioni di cellule CAR-positive ( n=3 ); 600 milioni di cellule CAR-positive ( n=2 ).

Ogni paziente ha ricevuto Levetiracetam per prevenire le convulsioni.

E' stata utilizzata la tomografia a emissione di positroni ( PET ) e la risonanza magnetica cerebrale ( MRI ) il giorno 28 dopo l'infusione di cellule CAR-T per valutare la risposta iniziale alla malattia.
La risposta completa ( CR ) è stata definita come risoluzione delle lesioni captanti alla risonanza magnetica.

Al momento dell'arruolamento, tutti i pazienti hanno mostrato evidenza di linfoma diffuso a grandi cellule B.
L'età media dei partecipanti era di 49 anni ( range = 42-53 anni ). Tutti i partecipanti erano donne e avevano ricevuto una media di 5 precedenti terapie.

Ogni paziente ha sviluppato la sindrome da rilascio di citochine ( CRS ). Tre pazienti hanno manifestato sindrome di grado 1 e due casi erano di grado 2.
Due dei cinque pazienti sono stati trattati con Tocilizumab e Desametasone. I restanti tre pazienti non hanno richiesto trattamento per la sindrome da rilascio di citochine o neurotossicità.
La tossicità di grado più elevato ( neurotossicità di grado 3 ) si è manifestata in un paziente come cefalea della durata di tre giorni, a partire da cinque giorni dopo l'infusione, con un forte dolore per almeno un giorno. Questo paziente aveva anche febbre e cellulite concomitanti.
Le tossicità erano reversibili e tollerabili e non ci sono stati decessi correlati al trattamento.

A 28 giorni dall'infusione, tre pazienti ( 60% ) avevano raggiunto la risposta completa sulla base dell'imaging e i restanti due pazienti hanno mostrato evidenza di malattia stabile.
Dei pazienti con risposta completa, uno ha manifestato progressione della malattia al giorno 273, uno successivamente è andato al trattamento di mantenimento al giorno 43 e uno è rimasto nel follow-up senza terapia di mantenimento al giorno 520.
Quattro dei cinque pazienti iniziali erano ancora vivi all'ultimo valutazione ( l'altro paziente è stato perso al follow-up ).

I ricercatori hanno raccolto campioni di sangue durante il periodo post-infusione di 28 giorni da quattro dei cinque pazienti.
L'analisi ha rivelato l'espansione delle cellule CAR-T mediante citometria a flusso e reazione a catena della polimerasi quantitativa.
E' stata anche notata una mancanza di cellule B CD19-positive o linfoma sistemico.

Una serie di immagini per un paziente in risposta completa ha mostrato una lesione prima dell'infusione di cellule CAR-T, assente 28 giorni dopo l'infusione.
I pazienti in risposta completa hanno anche mostrato piccole lesioni al basale e hanno suggerito la possibilità che il carico di malattia abbia avuto un ruolo nella risposta alla terapia endovenosa con cellule CAR-T dirette contro CD19 nel contesto del linfoma PCNSL.
Il liquido cerebrospinale ( CSF ) di un paziente ha mostrato la presenza di cellule CAR-T e ha dimostrato che la terapia somministrata per via endovenosa potrebbe raggiungere il liquido cerebrospinale nonostante l'assenza di linfoma sistemico.

I limiti di questo studio hanno incluso: piccola dimensione del campione e mancanza di un comparatore o di un braccio di controllo.
Lo studio era stato originariamente progettato per pazienti con malattia sistemica e, quindi, diversi aspetti dello studio non erano ideali per i pazienti con linfoma PCNSL.
Nonostante queste limitazioni, i dati di questa coorte preliminare hanno indicato che la terapia con cellule CAR-T diretta verso CD19 somministrata per via endovenosa è promettente per la popolazione di pazienti affetti da linfoma primitivo del sistema nervoso centrale. ( Xagena2021 )

Fonte: Blood Advances, 2021

Xagena_OncoEmatologia_2021



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