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La Metformina sopprime l'autofagia GRP78-dipendente migliorando l'effetto anti-mieloma di Bortezomib


Nonostante sia stato accertato nel mieloma multiplo il beneficio terapeutico associato all'inibizione del proteasoma, i meccanismi alla base del frequente sviluppo di resistenza ai farmaci rimangono ancora poco definiti.

La somministrazione di Bortezomib provoca infatti un indesiderato accumulo di proteine nelle cellule; il conseguente stress a carico del reticolo endoplasmatico attiva la risposta a proteine non-ripiegate ( Unfolded Protein Response, UPR ) e l'autofagia, quali meccanismi compensatori al fine di ripristinare l'omeostasi proteica.

Metodiche di screening ad alta capacità sono state condotte per identificare i meccanismi che modulano l'autofagia, al fine di migliorare l'effetto anti-mieloma di Bortezomib.

Da questi studi è emerso che la Metformina, farmaco antidiabetico ampiamente utilizzato, è in grado di modulare efficacemente l'autofagia.

La somministrazione di Metformina in combinazione a Bortezomib è stata associata a una soppressione della induzione della proteina regolata da glucosio 78 ( GRP78 ), effettore critico della risposta a proteine non-ripiegate, con conseguente inibizione della formazione di autofagosoma e stimolazione dell'apoptosi.

La successiva analisi dei profili di espressione genica dei tumori nei pazienti con mieloma di nuova diagnosi ha confermato la correlazione fra l'iperespressione del gene HSPA5 codificante la proteina GRP78 e la ridotta risposta clinica a Bortezomib.

In seguito all’associazione con Metformina, l'effetto anti-mieloma in vitro di Bortezomib è risultato potenziato sia nei confronti delle cellule tumorali di mieloma prelevate dai pazienti, sia nei confronti delle cellule staminali leucemiche coinvolte nello sviluppo di recidiva della malattia.

La rilevanza dei risultati è stata confermata in vivo, dove il trattamento combinato con Bortezomib e Metformina ha ritardato la crescita di xenotrapianti di mieloma.

In conclusione, i risultati ottenuti suggeriscono che la Metformina è in grado di sopprimere l'espressione della proteina regolata da glucosio 78, fattore chiave nell'autofagia indotta da Bortezomib, giustificandone l'impiego nei pazienti con mieloma multiplo al fine di migliorare l'efficacia di Bortezomib. ( Xagena )

Jagannathan S et al, Leukemia 2015; 29: 2184-2191

Xagena_OncoEmatologia_2015



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