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Aggiunta di Ublituximab e Umbralisib a Ibrutinib nei pazienti con leucemia linfatica cronica: un approccio limitato nel tempo guidato dalla malattia residua minima


Sebbene le nuove combinazioni di agenti a tempo limitato abbiano dimostrato tassi di risposta complessivi elevati e risposte durature per i pazienti con leucemia linfatica cronica ( LLC ), presentano anche alti tassi di eventi avversi e possono trattare in modo eccessivo molti pazienti a rischio favorevole.
Nel frattempo, i pazienti che ricevono Ibrutinib ( Imbruvica ) in monoterapia a tempo indeterminato sono a rischio di tossicità cumulativa e resistenza acquisita con esposizione continua.

Per affrontare queste sfide, è stato elaborato un approccio addizionale alla terapia di combinazione dopo un periodo di esposizione in monoterapia a Ibrutinib.
E' stata valutata l'aggiunta di Umbralisib ( un inibitore selettivo di PI3Kδ [ fosfoinositide 3-chinasi delta ] e di CK1epsilon [caseina chinasi-1 epsilon ] ) e Ublituximab ( un anticorpo monoclonale anti-CD20 glico-ingegnerizzato per una maggiore citotossicità cellulare anticorpo-dipendente ) a Ibrutinib nei pazienti con leucemia linfatica cronica con malattia minima residua ( MRD ) rilevabile dopo un periodo iniziale di trattamento con Ibrutinib in monoterapia.

Con questa strategia, l'obiettivo dei ricercatori era di indurre la malattia minima residua non-rilevabile ( uMRD ), ridurre al minimo il rischio di sviluppare mutazioni di resistenza all'inibitore BTK, sospendere tutta la terapia diretta contro la leucemia linfatica cronica e ottenere un duraturo periodo di osservazione senza trattamento ( TFO ).

Nello studio clinico di fase II, multicentrico, in aperto, i pazienti eleggibili stavano ricevendo Ibrutinib in corso, in qualsiasi linea di terapia, per una durata minima di 6 mesi e presentavano leucemia linfatica cronica residua rilevabile nel sangue periferico tramite test per malattia MRD.

Umbralisib ( somministrato giornalmente per via orale a 800 mg ) e Ublituximab ( somministrato per via endovenosa a 900 mg nei giorni 1/2 [ split 150/750 mg ], 8 e 15 del ciclo 1, giorno 1 dei cicli 2-6 e il giorno 1 ogni 3 cicli successivi al ciclo 6 ) sono stati aggiunti a Ibrutinib, e i pazienti sono stati monitorati in serie per malattia minima residua a partire dal giorno 1 del ciclo 3.
Una volta raggiunta e confermata la malattia MRD non-rilevabile 4 settimane dopo, i pazienti sono entrati in un periodo di osservazione senza trattamento.
I pazienti che non hanno raggiunto la malattia MRD non-rilevabile hanno continuato il trattamento fino a 24 cicli seguiti da osservazione senza trattamento.
L'obiettivo principale dello studio era il tasso di malattia MRD non-rilevabile, con un tasso di conversione MRD prespecificato del 25% definito promettente.
Gli endpoint secondari includevano la sicurezza e la durata del beneficio clinico dopo l'interruzione del trattamento.

Il regime U2 è stato aggiunto a Ibrutinib in 26 pazienti. L'età media era di 63 anni ( range, 48-81 ) e il 77% erano maschi.
Le caratteristiche della malattia includevano del(17p) nell'8%, del(11q) nel 12% e gene IGHV non-mutato nel 31%.
La durata mediana del trattamento con Ibrutinib prima dell'aggiunta del regime U2 era di 22 mesi ( range 7-66 mesi ).

La malattia minima residua è stata valutata in 24 pazienti; il 71% ( 17/24 ) aveva malattia MRD non-rilevabile in almeno 1 valutazione.
Il tempo mediano al primo risultato di malattia MRD non-rilevabile è stato di 5 mesi ( range 2 - 12 ).

Un totale di 16 pazienti ( 67% ) è entrato in osservazione senza trattamento; 15 hanno avuto 2 valutazioni di malattia MRD non-rilevabile consecutive, e 1 ha completato 24 cicli con malattia MRD rilevabile.
L' osservazione senza trattamento sembra duratura, con una mediana di 242 giorni di sospensione dalla terapia ( intervallo 5-538 giorni ) dal cutoff dei dati.
Il 73% è rimasto in malattia MRD non-rilevabile all'ultimo follow-up.
Nessun paziente è progredito o ha richiesto un nuovo trattamento secondo i criteri iwCLL ( International Workshop Group on CLL ).

Il regime U2 più Ibrutinib è risultato ben tollerato. Gli eventi avversi di particolare interesse di grado 3/4 per tutte le cause includevano aumento di ALT/AST ( 4% ), diarrea ( 4% ) e ipertensione ( 8% ).

Due pazienti hanno interrotto la terapia a causa di eruzione cutanea; entrambi erano in malattia MRD non-rilevabile al momento dell'interruzione del trattamento, e sono rimasti in malattia MRD non-rilevabile.
Un paziente è morto a causa delle complicazioni del COVID-19.

Questo è il primo approccio guidato dalla malattia minima residua che utilizza la combinazione di anticorpi monoclonali anti-CD20, inibitori BTK e inibitori PI3K.
Questa nuova terapia di combinazione è risultata ben tollerata ed efficace, con il raggiungimento di malattia MRD non-rilevabile nel 71% dei pazienti valutabili.
Questo approccio addizionale per i pazienti in trattamento continuo con Ibrutinib ha portato a profonde remissioni che hanno consentito una terapia personalizzata e limitata nel tempo e un'osservazione prolungata senza trattamento. ( Xagena )

Lindsey E et al, Blood 2021; 138 ( Supplement 1 ): 395

Xagena_OncoEmatologia_2021



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