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Brigatinib nei pazienti con linfoma anaplastico ALK-positivo a grandi cellule che hanno fallito Brentuximab vedotin


I pazienti con linfoma anaplastico a grandi cellule ALK-positivo ( ALK+ ALCL ), che hanno fallito Brentuximab vedotin hanno una prognosi infausta con una sopravvivenza globale ( OS ) mediana dopo fallimento di 2,9 mesi e sopravvivenza globale a 2 anni del 27,1% ( Chihara D, 2019 ).

Gli inibitori di ALK hanno mostrato risultati interessanti nel linfoma anaplastico a grandi cellule ALK-positivo recidivato, ma in questi studi, la maggior parte dei pazienti non aveva ricevuto in precedenza Brentuximab vedotin, che non corrisponde agli attuali standard di trattamento negli adulti.
Inoltre, ci sono attualmente diversi inibitori di ALK, ma sono troppo pochi i pazienti disponibili per effettuare uno studio clinico in questa popolazione rara e difficile da trattare.

L'obiettivo dello studio è stato quello di valutare diversi inibitori di ALK in studi preclinici e quindi valutare il miglior candidato in uno studio clinico.

E' stato condotto uno studio preclinico e poi uno studio clinico nella vita reale. E' stato generato un modello di xenotrapianto ( PDX ) derivato dal paziente da una nuova biopsia linfonodale di un uomo di 41 anni con linfoma anaplastico a grandi cellule ALK+ di nuova diagnosi.
Il modello di xenotrapianto imitava da vicino il tumore primario del paziente, come valutato da patologia, ibridazione in situ fluorescente ( FISH ), riarrangiamento del gene TCR, WES e RNA-seq.
E' stato utilizzato questo modello per valutare 8 inibitori ALK ( Alectinib, Brigatinib, Ceritinib, Crizotinib, Ensartinib, Entrectinib, Lorlatinib, Gilteritinib ).

E' stato selezionato e raccomandato Brigatinib ( Alunbrig ) per l'uso clinico off-label sulla base dei risultati preclinici e del profilo di sicurezza nei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ALK-positivo.

Nel periodo 2020-2022, 15 adulti francesi che avevano fallito Brentuximab vedotin hanno iniziato Brigatinib.
All'inizio della somministrazione di Brigatinib, l'età mediana era di 35 anni ( 19-73; 2 pazienti di età superiore a 60 anni ), 8/15 erano maschi, il numero mediano di precedenti linee di trattamento era 2 ( 1-8 ), 4 pazienti su 15 ( 27% ) avevano ricevuto in precedenza Crizotinib, inclusi 3 resistenti a Crizotinib ( Crizo-R ) e 1 sensibile a Crizotinib ( Crizo-S ) che avevano avuto una ricaduta dopo l'interruzione del farmaco. 4 pazienti erano stati precedentemente sottoposti a trapianto di cellule staminali ( 3 autoSCT, 1 alloSCT ).

Il linfoma anaplastico a grandi cellule era refrattario all'ultimo trattamento in 10 su 15 pazienti.
10 pazienti su 11 avevano trascritto ALK rilevabile nel sangue mediante RT-PCR.

I pazienti hanno ricevuto Brigatinib a una dose di 180 mg una volta al giorno ( con un periodo di induzione di 7 giorni a 90 mg ), come raccomandato nel tumore NSCLC ALK-positivo.

Il miglior tasso di risposta globale ( ORR ) è stato del 93% ( 14/15 ) con il 73% ( 11/15 ) con risposta completa ( CR ) secondo i criteri di risposta di Lugano.
2 pazienti Crizo-R e 1 Crizo-S hanno raggiunto risposta completa e 1 Crizo-R ha raggiunto risposta parziale ( PR ).

Il tempo per raggiungere la risposta completa variava da 8 a 325 giorni. 9 pazienti sono stati monitorati per la trascrizione di ALK nel sangue nel tempo, e la cinetica è risultata correlata alla risposta.

Ci sono state 4 progressioni / recidive dopo l'inizio del trattamento con Brigatinib, tutte verificatesi entro i primi 6 mesi.

Dopo un follow-up mediano di 1,3 anni, la sopravvivenza senza progressione e la sopravvivenza globale a 1 anno sono state, rispettivamente, del 72% e dell'85%.

Non vi è stata interruzione permanente di Brigatinib correlata a un evento avverso, e 3 pazienti hanno necessitato di una riduzione della dose per una reazione avversa moderata ( 1 dispnea e 2 crampi ), con risoluzione completa.

Dallo studio è emerso che Brigatinib ha mostrato un'elevata efficacia, anche nei pazienti che hanno fallito Crizotinib, ed è risultato ben tollerato.
Questi risultati dovrebbero essere confermati in studi prospettici. ( Xagena )

Fonte: EHA ( European Hematology Association ) Annual Meeting, 2023

Xagena_OncoEmatologia_2023



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