OncoEmatologia: Ematologia Oncologica
Circa il 30% dei adulti con leucemia mieloide acuta presenta mutazioni attivanti nel gene FLT3, rappresentate principalmente da mutazioni ITD ( duplicazioni in tandem interne ) ( circa il 25% dei casi ) e da mutazioni puntiformi nel dominio tirosin-chinasico ( circa il 5% dei casi ), generalmente al residuo D835 del loop di attivazione.
Mutazioni secondarie del dominio chinasico nel gene FLT3-ITD, in particolare al residuo D835, sono frequentemente associate all'acquisizione di resistenza clinica nei confronti degli inibitori tirosin-chinasici ( TKI ) attivi verso FLT3.
Studi di docking molecolare hanno suggerito che le mutazioni D835 conferiscono resistenza agli inibitori della tirosin-chinasi stabilizzando la conformazione attiva della sequenza Asp-Phe-Gly della chinasi ( denominata DFG-in ), sfavorevole al legame con gli inibitori della tirosin-chinasi di tipo II attivi verso FLT3, che hanno invece come bersaglio la conformazione inattiva, denominata DFG-out.
E’ stata delineata l'attività degli inibitori di tipo II della tirosin-chinasi di FLT3 nei confronti dei domini chinasici D835 mutati.
Dall'analisi dei dati è emerso che gli inibitori tirosin-chinasici di tipo II ( Quizartinib, Sorafenib, Ponatinib e Pexidartinib ) mantengono la loro attività contro specifiche sostituzioni di D835.
Gli studi di modellistica molecolare hanno mostrato che le sostituzioni idrofobiche bulky al residuo D835 ( D835Y/V/I/F ) sono associate a una particolare resistenza nei confronti degli inibitori tirosin-chinasici di tipo II, mentre le mutazioni che mantengono le interazioni tra D835 e S838, sono relativamente sensibili ( D835E/N ).
Tutte le forme mutanti del residuo D835 sono risultate comunque sensibili all'inibitore tirosin-chinasico di tipo I Crenolanib.
In conclusione, i risultati dello studio hanno indicato che i pazienti che presentano mutazioni D835 relativamente sensibili possono essere inclusi nelle sperimentazioni cliniche degli inibitori tirosin-chinasici di tipo II attivi verso FLT3. ( Xagena )
Smith CC et al, Leukemia 2015; 29: 2390-2392
Xagena_OncoEmatologia_2015
