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Linfoma diffuso a grandi cellule B refrattario a due o più precedenti terapie: Glofitamab induce remissioni complete e durevoli con un favorevole profilo di sicurezza


Glofitamab è un anticorpo bispecifico che coinvolge le cellule T con una nuova configurazione 2:1 che conferisce bivalenza per CD20 ( cellule B ) e monovalenza per CD3 ( cellule T ).
In uno studio di fase I/II, dosi crescenti di Glofitamab erano altamente attive e ben tollerate nei pazienti con linfomi a cellule B recidivanti / refrattari ( R/R ), con pretrattamento con Obinutuzumab ( Gazyvaro ) e step di aumento del dosaggio nel primo ciclo ( C1 ), fornendo un'efficace mitigazione della sindrome da rilascio di citochine ( CRS ).

Sono stati presentati i risultati cardine dello studio di espansione di fase II nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ) R/R con due o più precedenti terapie.

Tutti i pazienti avevano linfoma DLBCL ( linfoma DLBCL non-altrimenti-specificato [ NOS ], linfoma a cellule B di alto grado, linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B o linfoma follicolare trasformato ) e avevano ricevuto in precedenza due o più regimi, incluso uno o più a base di anticorpo anti-CD20 e uno o più di Antraciclina.

Obinutuzumab ( 1000 mg ) per via endovenosa ( IV ) è stato somministrato 7 giorni prima della prima dose di Glofitamab.
Glofitamab per via endovenosa è stato quindi somministrato come dose step-up il giorno ( D ) 1 ( 2.5 mg ) e D8 ( 10 mg ) di C1 e alla dose target ( 30 mg ) il giorno D1 di C2-12 ( cicli di 21 giorni ).

L'endpoint primario era il tasso di risposta completa ( CR ) valutato da IRC ( Independent Review Committee ) utilizzando i criteri Lugano 2014.
La sindrome da rilascio di citochine è stata valutata utilizzando i criteri ASTCT.

Al 14 settembre 2021, 107 pazienti avevano ricevuto 1 o più dose del trattamento in studio ( età mediana: 66 anni [ 21–90 ]; malattia di stadio III–IV di Ann Arbor: 74%; punteggio IPI maggiore o uguale a 3: 54%; linfoma DLBCL NOS : 74% ).
Le terapie precedenti mediane erano 3 ( 2–7 ); il 59% aveva ricevuto 3 o più terapie precedenti e il 35% aveva ricevuto in precedenza linfociti CAR T ( CAR-T ).
La maggior parte dei pazienti era refrattaria a un precedente regime contenente anticorpo anti-CD20 ( 85% ) e al loro più recente regime ( 85% ).
Molti erano refrattari alla terapia iniziale ( 59% ) e ai precedenti trattamenti CAR-T ( 32% ).

Dopo un follow-up mediano di 9 mesi ( 0.1–16 ), la risposta complessiva e le percentuali di risposta completa ( CR ) da parte del Comitato IRC erano rispettivamente del 50.0% e del 35.2%.
I tassi di risposta completa erano coerenti nei pazienti con e senza precedente terapia CAR-T ( 32% vs 37% ).
Il tempo mediano alla risposta completa è stato di 42 giorni ( IC 95%: 41–48 ).
La maggior parte delle risposte complete ( 33/38; 87% ) erano in corso al momento del cutoff dei dati.
Si stima che l'84% dei responder completi e il 61% dei responder siano rimasti in risposta a 9 mesi.

Al cutoff dei dati, il tasso di sopravvivenza globale ( OS ) previsto a 12 mesi era del 48%, e il 92% dei pazienti che rispondevano completamente era vivo.

Questi risultati sono coerenti con i precedenti dati di fase I in 100 pazienti trattati con dosi target di Glofitamab di 10 mg o dose maggiore ( tasso di CR: 34%; tasso di CR stimato a 20 mesi nei pazienti con risposta completa: 72% ).

La sindrome da rilascio di citochine si è verificata nel 68% dei pazienti; era principalmente associata alle dosi iniziali ed era principalmente di grado 1 ( 51% ) o grado 2 ( 12% ); gli eventi di grado 3 ( 3% ) e grado 4 ( 2% ) erano rari.
Tutti gli eventi CRS tranne 2 sono stati risolti al cutoff dei dati.

Eventi avversi neurologici correlati a Glofitamab potenzialmente coerenti con la sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immuni ( ICANS ) si sono verificati in 3 pazienti ( tutti grado 1-2 ).
Non si sono verificati eventi avversi di grado 5 ( esito fatale ) correlati a Glofitamab.

Gli eventi avversi correlati a Glofitamab che hanno portato all'interruzione del trattamento sono risultati non-comuni ( 3 pazienti, 3% ).

In conclusione, Glofitamab a durata fissa induce remissioni complete durevoli e ha una sicurezza favorevole nei pazienti con linfoma DLBCL R/R e sottoposti a due o più precedenti terapie, compresi quelli con precedente esposizione a terapia CAR-T.
Glofitamab è una nuova promettente terapia per i pazienti con DLBCL pesantemente pretrattato e/o altamente refrattario. ( Xagena )

Dickinson M et al, EHA Hybrid Meeting, 2022

Xagena_OncoEmatologia_2022



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